Механизм действия белковых и стероидных гормонов

Механизм действия гормонов

Механизм действия белковых и стероидных гормонов

Первоначальный этап действия гормонов заключается в связывании со специфическим клеточным рецептором, что запускает каскад реакций, приводящих к изменению количества или активности ряда ферментов, формируя метаболический ответ клетки.

Все гормональные рецепторы представляют собой белки, нековалентно связывающие гормоны. Полагают, что в основе аффинности (сродства) связи гормона с рецептором лежит комплементарность распределения электрических зарядов и водородных связей, а также конформативной структуры белка.

Это означает, что гормон и рецептор подходят друг другу как ключ к замку. Ионные каналы клеточных мембран, а также помпы и транспортеры имеют участки для связывания гормонов. Следует отметить, что рецепторы способны взаимодействовать с иными веществами, в результате чего блокируется действие гормона.

Степень гормонального воздействия на клетку зависит как от количества гормона, так и от числа специфических к нему рецепторов.

Механизм действия стероидных гормонов

Стероидные гормоны, ретиноевая кислота и гормоны щитовидной железы, в отличие от гормонов белковой (пептидной) природы, вызывают максимальные ответы в их клетках-мишенях только спустя часы или дни (Nelson D. L.,CoxM. М.,2005).

Эти различия ответных реакций объясняются различиями механизмов действия. Быстродействующие гормоны приводят к изменению активности одного или нескольких ферментов в клетке за счет аллостерических механизмов или ковалентных модификаций. Медленнодействующие гормоны в основном изменяют экспрессию генов, тем самым вызывая синтез белков-регуляторов.

Стероидные гормоны являются производными холестеро- ла. Это глюкокортикоиды, минералокортикоиды, андрогены, эстрогены, прогестерон, витамин D3 (кальцитриол). Гормоны этой группы после секреции связываются с транспортными белками, что удлиняет период их нахождения в крови.

Все они являются жирорастворимыми соединениями и легко проходят сквозь плазматическую мембрану любой клетки, где связываются с соответствующими рецепторами цитоплазмы или ядра, образуя гормон-рецепторный комплекс.

Поэтому механизм действия стероидных и тиреоидных гормонов классифицируют как внутриклеточный.

Рецепторы, взаимодействующие с гормонами, являются гликопротеинами. Этот комплекс подвергается активации с участием АТФ и, проникнув в ядро клетки, оказывает прямое влияние на экспрессию определенных генов, стимулируя синтез специфических мРНК и белков.

Избирательно активируя или инактивируя конкретный ген (участок ядерной ДНК), гормон изменяет концентрацию соответствующей мРНК и белка, что находит отражение в процессах метаболизма.

Обычно гормон в клетке-мишени изменяет не более 1% белков, но этого достаточно для проявления нового физиологического эффекта.

Внутриклеточный механизм действия стероидных гормонов

Стероидные гормоны индуцируют множество специфических для данной клетки белков в процессе ее дифференциров- ки, роста. Поэтому чувствительные к данному гормону клетки для нормального функционирования требуют постоянного поступления поддерживающих количеств гормона.

Стероидные гормоны продуцируются в специальных клетках коры надпочечников, яичников, семенников, плаценты.

Биологически активные стероиды в относительно небольших количествах образуются также во внеэндокринных тканях из стероидных предшественников, циркулирующих в крови. Это кожа, печень, мозг, молочная железа, жировая ткань.

Гормоны этой группы не запасаются в значительных количествах в эндокринных железах и секретируются в кровь, распределяясь по всем тканям организма.

Общий метаболический путь образования всех стероидных гормонов включает превращение холестерола в прегненолон.

Количество холестерола, конвертируемое в прегненолон, регулируется АКТГ в коре надпочечников и лютеинизирующим гормоном в интерстициальных клетках семенников и яичников.

Прегненолон трансформируется гидроксилазами и дегидрогеназами в соответствующие стероидные гормоны, поступающие в циркуляцию крови.

Транспортерами стероидных гормонов в крови являются кортизол — связанный глобулин (транскортин), который связывает кортизол, кортикостерон, прогестерон, а также глобулин, транспортирующий тестостерон и эстрадиол.

Период полураспада стероидных гормонов варьирует от 30 до 90 мин. Печень является первичным органом в катаболизме этих гормонов. Их биотрансформация осуществляется под влиянием дегидрогеназ, содержащих НАД в качестве кофермента. Метаболиты стероидных гормонов связываются (конъюгируют) в печени с глюкуроновой или серной кислотами и в таком виде быстро экскретируются в мочу.

Сегодня витамин D рассматривается как истинный гормон (кальцитриол). Кальцитриол является результатом гидрокси- лирования витамина D в печени и почках:

Витамин D поступает в организм с пищей или в результате фотолиза 7-дегидрохолестерина в коже под влиянием ультрафиолета солнца.

Кальцитриол и паратгормон действуют однонаправленно в гомеостазе Са2+, регулируя баланс этого минерала в крови и костной ткани.

Действуя посредством рецепторов ядра, кальцитриол активирует синтез Са-связывающего белка тонкого кишечника, который обеспечивает абсорбцию пищевого Са2+.

В печени (и в других тканях) витамин А трансформируется в ретиноевую кислоту — гормон, относящийся по механизму действия к стероидным гормонам:

Все ткани имеют ядерные рецепторы для ретиноевой кислоты. В их числе — роговица, кожа, эпителий трахеи и легких, ткани иммунной системы. Комплекс рецептора и ретиноевой кислоты, взаимодействуя с отдельными участками ДНК, стимулирует транскрипцию генов и синтез белков, что приводит к усилению эмбрионального развития, репродукции, роста организма животного.

Гормоны этой группы могут иметь от двух до 200 и более аминокислотных остатков. В их числе — гормоны поджелудочной железы инсулин, глюкагон и соматостатин, паратгормон, кальцитонин, катехоламины и все гормоны гипоталамуса и гипофиза. Они синтезируются на рибосомах в форме крупных прогормонов, депонируясь в секреторных везикулах и трансформируясь в формы активных пептидов.

Белковые (пептидные) гормоны и производные отдельных аминокислот (исключая тиреоидные гормоны) являются водорастворимыми соединениями, они не имеют транспортных белков, и клеточные мембраны служат барьером для них.

Первый контакт пептидных гормонов с клеткой-мишенью осуществляется на основе взаимосвязи с белком-рецептором, расположенным на наружной поверхности плазматической мембраны клетки.

Механизм действия гормонов этой группы получил название «мембранного».

Механизм действия гормон-рецепторного комплекса гормонов этой группы протекает с обязательным участием посредников, которые индуцируют ответ клетки. Наиболее важными посредниками являются цАМФ, ИТФ, ионы кальция.

Через посредство различных рецепторов на наружной мембране клетки все гормоны этой группы взаимодействуют с ферментом аденилатциклазой (АЦ), локализованной на внутренней поверхности плазматической мембраны.

При этом происходит активация АЦ, которая катализирует образование циклического АМФ (цАМФ) из АТФ. В этом процессе цАМФ синтезируется за счет циклизации АМФ в результате распада АТФ под влиянием АЦ.

Аденилатциклаза — сложный мембранный белок с множественными трансмембранными сегментами. цАМФ гидролизуется под влиянием фосфодиэстеразы в 5-АМФ.

цАМФ обеспечивает очень широкий круг клеточных процессов, таких как повышение распада запасов энергетических веществ, усиление секреции кислот слизистой желудка, снижение слипания тромбоцитов крови, индуцирование открытия каналов для хлоридов тканей. Сазерленд (Sutherland), биохимик из США, открывший в тканях цАМФ, назвал цАМФ «вторичным мессенджером», который передает внутри клетки

сигнал пептидного или белкового «первичного посредника», остающегося вне клетки.

В свою очередь цАМФ активирует протеинкиназу, тетра- мерный белок (выделено около 20 различных протеинкиназ).

Протеинкиназы (ПК) мышц в своем составе имеют две регуляторные субъединицы (Р), которые обладают высокой степенью сродства к цАМФ, и две каталитические субъединицы (К).

В отсутствие цАМФ регуляторные и каталитические субъединицы формируют единый Р2К2-комплекс, который ферментативно не активен. Связывание двух молекул цАМФ с каждой Р-субъединицей приводит к распаду Р2К2-комплекса на

Р- и К-субъединицы. В этом случае свободные К-субъединицы будут являться ферментативно активными. Таким образом, взаимодействие дАМФ с Р-субъединицей уменьшает эффект угнетения каталитической субъединицы.

Затем с участием активной формы ПК происходит фосфорилирование ряда ферментов с участием АТФ. Поэтому если гормон является первичным эф- фекторным посредником (от одной клетки к другой), то цАМФ — вторичный внутриклеточный мессенджер.

цАМФ рассматривается как центральный мессенджер действия гормона на эффек- торную клетку.

Гормоны белковой (пептидной) природы, действуя посредством внеклеточных рецепторов плазматических мембран, оказывают быстрый физиологический или биохимический ответы. В частности, спустя секунды после секреции адреналина мозговой долей надпочечников, скелетная мышца отвечает усилением распада гликогена.

При этом через свои рецепторы адреналин активирует аденилатциклазу, в итоге которой происходит синтез многих молекул цАМФ в ответ на каждую молекулу рецептор-связанного гормона. цАМФ в свою очередь активирует цАМФ-зависимую протеинкиназу, которая активирует фосфорилазкиназу с последующей активацией гликогенфос- форилазы.

В результате этого каскада реакций одна молекула адреналина вызывает продукцию многих тысяч молекул глю- козо-1-фосфата из гликогена.

Основное влияние гормонов белковой (пептидной) группы на активацию синтеза белка в обменных процессах проявляется прежде всего под действием протеинкиназ, которые посредством фосфатаз регулируют клеточный ответ путем изменения функциональной активности или количества белков (ферментов) и других белков, что приводит к изменению скорости метаболизма.

Число рецепторов на клеточной мембране достигает 10 тыс., но только 10-20% из них участвуют во взаимосвязи с гормонами, обеспечивая максимальный гормональный ответ.

Следует отметить роль ионизированного кальция как второго внутриклеточного мессенджера действия ряда гормонов. Роль кальция в действии гормонов доказывается тем, что эффект многих из них исчезает при снижении внутриклеточных запасов кальция и усиливается при увеличении концентрации этого элемента в клетке.

Ионы кальция (Са++) повышают активность фосфатаз, обеспечивающих фосфорилирование белков. Для этого ионы кальция поступают из клеточных органелл при одновременном поступлении Са++ внутрь клетки, либо необходимо торможение его выхода из клетки за счет Са++-насоса.

Уместно назвать при этом белок кальмодулин, связывающий 4 атома кальция и повышающий активность фосфодиэстеразы, превращающей цАМФ в 5-АМФ.

Внутриклеточный уровень кальция (10~6-1СГ7 М) контролируется активной Са2″/]2+-АТФ-азой, которая направляет Са2+ во внеклеточное пространство, где концентрация этих ионов равна 10 3 М. Концентрация Са2+ в плазме крови строго поддерживается паратгормоном, кальцитонином и кальцитри- олом (витамином D).

Источник: https://ozlib.com/813465/himiya/mehanizm_deystviya_gormonov

Классификация гормонов. Механизмы действия гормонов.Стероидные гормоны и их функции

Механизм действия белковых и стероидных гормонов

По хим.природе:

· Стероидные гормоны (гормоны коры надпочечников,половые гормоны)

· Производные а/к (норадреналин,гормоны щитовидной железы)

· Производные жирных к-т (простагландины)

· Гормоны белковой природы (инсулин, глюкагон, ПТГ)

· Пептидные гормоны (ренин, соматостатин, АДГ)

По функциональным признакам:

· Гипофизотропные гормоны(рилизинг-факторы) вырабатываются в гипоталамусе и регулируют образование гормонов в аденогипофизе.

· Гландулотропные гормоны вырабатываются в аденогипофизе и регулируют образование гормонов в эндокринных железах.

· Эффекторные гормоны оказывают влияние непосредственно на клетки-мишени; к ним относятся АДГ, окситоцин, стероидные гормоны, адреналин.

По эффекту физиологического действия рилизинг-гормоны делятся на :

· Либерины стимулируют выработку тропных гормонов

· Статины тормозят этот процесс

По названию железы.

Механизм действия зависит от строения и свойств гормонов.

1) Жирорастворимые гормоны проникают через мембрану и взаимодействуют с рецепторами, находящимися в цитозоле или в структурах ядра клетки. Этот механизм называют цитозольно-ядерным (прямым).Действие гормонов с таким механизмом развивается относительно медленно,но характеризуется большой продолжительностью.

2) Водорастворимые гормоны взаимодействую с рецепторами мембран,от которых сигнал передается на ферментные системы последних последних.

Это приводит к образованию вторичных посредников, влияющих на активность внутриклеточных ферментов. Такой механизм действия называется мембранорецепторным (косвенным). Примером является действие адреналина.

Действие гормонов с данным механизмом развивается быстро,но и быстро заканчивается.

Стероидные гормоны.

Синтезируется из холестерола . Не депонируются. Жирорастворимы. Прямой механизм действия. Транспортируются белками плазы.

Гормоны надпочечников и их функции.

В надпочечниках выделяют мозговое и корковое вещество.

Гормоны мозгового слоя:

Клетки мозгового слоя продуцируют адреналин, норадреналин и дофамин, которые объединены под названием катехоламины.

§ Адреналин поступает в кровь постоянно, но действует короткий период времени,т.к. быстро разрушается путем окисления под действием моноаминооксидазы(МАО) и путем метилирования под действием катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ). Продукты расщепления выводятся почками.Адреналин ускоряет расщепление гликогена => увеличивается концентрация глюкозы.

Усиливает работоспособность скелетных мышц. Вызывает учащение сердечных сокращений, суживает артериолы кожи, брюшных органов.Ослабляет сокращения желудка и тонкой кишки. Расслабляет бронхиальную мускулатуру =>увеличивается просвет бронхов и бронхиол => увеличивается вентиляция.

Образование адреналина в хромаффинных клетках: тирозин->ДОФА->дофамин->норадреналин->адреналин

§ Норадреналин в действии сходен с адреналином. Повышает периферическое сосудистое сопротивление, а также систолическое и диастолическое давление.

При гиперфункции мозгового вещества происходит приступообразные выбросы адреналина,что сопровождается подъемом АД.

Гипофункция проявляется в процессах характреных для резкого снижения тонуса симпатического отдела ВНС,что часто оканчивается летальным исходом.

Гормоны коркового вещества делят на 3 группы:

§ Минералкортикоиды, образуются клетками клубочковой зоны.Основные гормоны: альдостерон и дезоксикортикостерон. Они участвуют в регуляции минерального обмена организма.

Альдостерон увеличивает реабсорбцию натрия и хлора в канальцах => увеличение содержания натрия в крови.Одновременно снижается реабсорбция калия.Аналогичный эффект происходит в кишечнике, слюнных и потовых железах.

Увеличение концентрации натрия в крови увеличивает осмотическое давление =>вода задержвается в организме и увеличивается АД.

§ Глюкокортикоиды,образуются клетками пучковой и сетчатой зоны.Кортизол и кортикостерон влияют на жировой и углеводный обмен.Являются антагонистами инсулина:тормозят усвоение глюкозы.Ускоряют распад белков,что приводит к отрицательному азотистому балансу. За счет их влияния на белковый обмен снижается скорость заживления ран.

Усиленный распад сократительных белков ведет к атрофии скелетных мышц и развитию мышечной слабости.Угнетают развитие воспалительного процесса,т.к. снижают проницаемость стенок капилляров.Услиливают мобилизацию жира и его использование в энергетическом обмене.

Возбуждают ЦНС,обладают противовопалительным ,проитивоаллергическим эффектами;угнетают клеточный и гуморальный иммунитет;стимулируют эритропоэз.

§ Половые гормоны, образуются клетками сетчатой зоны.Андрогены и эстрогены играют важную роль в развитии половых органов в детском возрасте.После полового созревания у мужчин роль половых гормонов надпочечников невелика.

У женщин в фолликулярную фазу цикла продуцируется более половины от общего количества андрогенов.

В старости после прекращения внутрисекреторной функции половых желез кора надпочечников становится единственным источником секреции андрогенов и эстрогенов.

Регуляция уровня кальция в организме

В норме поддержание определенной концентрации кальция в крови обусловлено взаимодействием 2-х гормонов – ПТГ и тиреокальцитонина.Снижение уровня кальция в крови приводит к усилению секреции ПТГ.

Повышение концентрации кальция угнетает секрецию ПТГ и увеличивает секрецию тиреокальцитонина, в результате чего количество кальция в крови снижается.Гипофиз не вырабатывает гормонов,которые влияли бы на функцию паращитовидных желез.

Регуляция их деятельности осуществляется парагипофизарно через ВНС.

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:

Источник: https://studopedia.ru/20_83803_klassifikatsiya-gormonov-mehanizmi-deystviya-gormonovsteroidnie-gormoni-i-ih-funktsii.html

Механизм действия стероидных и тиреоидных гормонов

Механизм действия белковых и стероидных гормонов

  По механизму действия гормоны можно разделить на 2 группы. К первой группеотносят гормоны, взаимодействующие с мембранными рецепторами (пептидные гормоны, адреналин, а также гормоны местного действия – цитокины, эйкозаноиды). Вторая группа включает гормоны, взаимодействующие с внутриклеточными рецепторами.

 Связывание гормона (первичного посредника) с рецептором приводит к изменению конформации рецептора. Это изменение улавливается другими макромолекулами, т.е.

связывание гормона с рецептором приводит к сопряжению одних молекул с другими (трансдукция сигнала). Таким образом, генерируется сигнал, который регулирует клеточный ответ путём изменения активности или количества ферментов и других белков.

В зависимости от способа передачи гормонального сигнала в клетках меняется скорость реакций метаболизма:

· в результате изменения активности ферментов;

·        в результате изменения количества ферментов (табл.2)

Таблица 2. Основные этапы передачи гормональных сигналов

Передача гормональных сигналов через мембранные рецепторы

   Гормоны (первичные посредники), связываясь с рецепторами на поверхности клеточной мембраны, образуют комплекс гормон-рецептор, который трансформирует сигнал первичного посредника в изменение концентрации особых молекул внутри клетки – вторичных посредников. Вторичными посредниками могут быть следующие молекулы: цАМФ, цГМФ, ИФ3, ДАТ, Са2+, NO.

   Гормоны, взаимодействие которых с рецептором клетки-мишени приводит к образованию цАМФ, действуют через трёхкомпонентную систему, которая включает белок-рецептор, G-белок и фермент аденилатциклазу. Образующийся под действием аденилатциклазы цАМФ активирует протеинкиназу А, фосфорилируюшую ферменты и другие белки.

Известно более 200 различных G-белков, в структуре которых обнаружены 3 субъединицы α, β и γ. В отсутствие гормона α-субъединица G-белка связана с ГДФ. Образование комплекса гормонрецептора приводит к конформационным изменениям α-субъединицы, замене ГДФ на ГТФ и отщеплению димера βγ от α-ГТФ.

В случае рецепторов, сопряжённых с Gs-белком, субъединица αs-ГТФ активирует аденилатциклазу .

В случае рецепторов, сопряжённых с G-белком, субъединица αi-ГТФ ингибирует аденилатциклазу..

 Другая система, генерирующая цГМФ как вторичный посредник, сопряжена с гуанилатциклазой. Цитоплазматический домен такого типа рецепторов обладает активностью гуанилатциклазы, которая катализирует реакцию образования цГМФ из ГТФ> (подобно аденилатциклазе).

Молекулы цГМФ могут активировать ионные каналы либо активировать цГМФ-за-висимую протеинкиназу G, участвующую в фосфорилировании других белков в клетке.

Например, фосфодиэстерааа, которая гидролизует цАМФ до АМФ, активируется в результате фосфорилирования цГМФ-зависимой протеинкиназой.

   Некоторые гормоны (например, вазопрессин или адреналин), образуя комплекс с соответствующими рецепторами (рецептор V1 для вазопрессина и αi-рецептор для адреналина), через активацию соответствующих G-белков активируют фосфолипазу С, в результате чего в клетке появляются вторичные посредники ИФ3, ДАГ.

Молекула ИФ3 стимулирует высвобождение Са2+ из ЭР. Кальций связывается с белком кальмодулином. Этот комплекс активирует Са2+-кальмодулинзависимую протеинкиназу. Ионы кальция и ДАГ участвуют в активации протеинкиназы С.

Многие гормоны передают сигнал в клетку через рецепторы, которые либо обладают тирjзинкиназной активностью, либо связываются с цитоплазматическими белками, проявляющими активность тирозинкиназы.

Связывание инсулина с мембранным рецептором, который является тирозинкиназой и имеет центр фосфорилирования, инициирует аутофосфорилирование и последующее фосфорилирование субстратов рецептора инсулина и других белков.

   В случае взаимодействия, например, эпидермального фактора роста или инсулиноподобного фактора роста -1с мембранным рецептором сначала происходят димеризация рецептора и его активация.

Активированный таким образом гомодимер рецептора, участок которого на внутренней стороне мембраны обладает активностью тирозинкиназы, фосфорилируется сам (аутофосфорилирование) и вызывает фосфорилирование других белков и ферментов, которые участвуют в активации факторов транскрипции генов.

 Некоторые гормоны (например, гормон роста, пролактин, интерферон, цитокины) взаимодействуют с мембранными рецепторами, ассоциированными с цитоплазматическими протеинкиназами (так называемыми “Янус-киназами”, или киназами семейства JAK).

Присоединение гормона вызьшает димеризацию рецептора, присоединение Янус-киназ, их аутофосфорилирование и активацию.

Янус-киназы, в свою очередь, фос-форилируют рецептор по остаткам тирозина, в результате чего рецептор связывается с другими белками, например, особыми белками – переносчиками сигнала и активаторами транскрипции (ПСАТ, или STAT – от англ, signal transducer and activator of transcription – переносчик сигнала и активатор транскрипции). Далее следует инициируемый тирозинкиназой каскад реакций фосфорилирования. Белки STAT фосфорилируются, образуют димеры, транспортируются в ядро, где, связываясь со специфическими участками ДНК, участвуют в регуляции транскрипции.

 Сигнальной молекулой в клетке может служить также оксид азота NO, образующийся в организме из аргинина при участии фермента NO-синтазы, присутствующего в нервной ткани, эндотелии сосудов, тромбоцитах и других тканях.

Молекула NO может быстро диффундировать через мембрану эндотелиальных клеток, где она синтезируется, в соседние клетки. Действие оксида азота кратковременно, так как Т1/2 NO колеблется в пределах 5-10 с.

В крови молекула существует примерно 100 мс, поскольку быстро взаимодействует с молекулярным кислородом, образуя нитрит, который далее превращается в нитрат и экскретируется с мочой.

В клетках-мишенях, например, эндотелиальных клетках NO взаимодействует с входящим в активный центр гуанилатциклазы ионом железа способствуя тем самым быстрому образованию цГМФ.

Увеличение концентрации цГМФ в клетках гладких мышц вызывает активацию киназ, что в конечном итоге приводит к расслаблению ГМК сосудов и последующему их расширению. Механизм действия оксида азота объясняет использование нитроглицерина в качестве лекарственного препарата для снятия острых болей в сердце, поскольку нитроглицерин – источник образующихся молекул NO, которые и вызывают расслабление кровеносных сосудов и увеличение притока крови в миокард.

Передача сигналов через внутриклеточные рецепторы

 Стероидные и тиреоидные гормоны связываются с рецепторами внутри клетки и регулируют скорость транскрипции специфических генов (рис.2).

Рис.2. Передача гормональных сигналов через внутриклеточные рецепторы (рецепторы стероидных гормонов могут находиться в цитоплазме и ядре).

   В отсутствие гормона внутриклеточные рецепторы связаны обычно с другими белками в цитозоле или ядре. Например, рецепторы глюкокортикоидов образуют в цитозоле комплекс с шапероном, что препятствует связыванию рецептора с молекулой ДНК (рис. 3).

Рис. 3. Регуляция активности рецептора стероидных гормонов. 1 – в отсутствие гормона рецептор через гор-монсвязывающий домен образует комплекс с шапероном, что препятствует связыванию рецептора с молекулой ДНК; 2 – в присутствии гормона рецептор освобождается от шаперона, образуется димер рецептора, который присоединяется к молекуле ДНК и вызывает активацию транскрипции.

 Взаимодействие гормона с центром связывания на С-концевом участке полипептидной цепи рецептора вызывает конформационные изменения и освобождение рецептора от шаперона. Происходит объединение 2 молекул рецептора с образованием гомодимера.

Димер рецептора узнаёт специфическую последовательность нуклеотидов, которая расположена в промоторной области гена. Взаимодействие со специфическим участком ДНК HRE (от англ, hormone response element, элемент, реагирующий на воздействие гормона) обеспечивает центральный домен рецептора.

Этот домен содержит аминокислотную последовательность, образующую 2 “цинковых пальца”. В каждом “цинковом пальце” атом цинка связан с 4 остатками цистеина.

 В структуре одного “цинкового пальца” имеется последовательность аминокислот, отвечающая за связывание с ДНК, а второй “цинковый

Источник: https://biohimist.ru/referaty-po-biokhimii/29-gormony-otvety-na-voprosy/254-mehanizm-dejstvija-steroidnyh-i-tireoidnyh.html

§ 17. Гормоны

Механизм действия белковых и стероидных гормонов

Глава VI. БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ВЕЩЕСТВА

§ 17. ГОРМОНЫ

Общие представления о гормонах

Слово гормон происходит от греч. гормао – возбуждать.

Гормоны – это органические вещества,  выделяемые железами внутренней секреции в небольших количествах, транспортируемые кровью к клеткам-мишеням других органов, где они проявляют специфическую биохимическую или физиологическую реакцию. Некоторые гормоны синтезируются не только в эндокринных железах, но и клетками других тканей.

Для гормонов характерны следующие свойства:

a) гормоны секретируются живыми клетками;

b) секреция гормонов осуществляется без нарушения целостности клетки, они поступают непосредственно в кровяное русло;

c) образуются в очень малых количествах, их концентрация в крови составляет 10-6 – 10-12 моль/л, при стимуляции секреции кокого-либо гормона его концентрация может возрасти на несколько порядков;

d) гормоны обладают высокой биологической активностью;

e) каждый гормон действует на определенные клетки-мишени;

f)  гормоны связываются со специфическими рецепторами, образуя гормон-рецепторный комплекс, который определяет биологический ответ;

g) гормоны имеют небольшой период полужизни, обычно несколько минут и не более одного часа.

Гормоны по химическому строению делятся на три группы: белковые и пептидные гормоны, стероидные гормоны и гормоны, являющиеся производными аминокислот.

Пептидные гормоны представлены пептидами с небольшим числом аминокислотных остатков.  Белки-гормоны содержат до 200 аминокислотных остатков. К их числу относятся гормоны поджелудочной железы инсулин и глюкагон, гормон роста и др.

Большинство белковых гормонов синтезируются в виде предшественников – прогормонов, не обладающих биологической активностью.

В частности, инсулин синтезируется в виде неактивного предшественника препроинсулина, который в результате отщепления 23 аминокислотных остатков со стороны N-конца превращается в проинсулин и при удалении еще 34 аминокислотных остатков – в инсулин (рис. 58).

Рис. 58. Образование инсулина из предшественника.

К производным аминокислот относятся гормоны адреналин, норадреналин, тироксин, трииодтиронин. К стероидным принадлежат гормоны коры надпочечников и половые гормоны (рис. 3).

Регуляция секреции гормонов

Верхнюю ступень в регуляции секреции гормонов занимает гипоталамус – специализированная область мозга (рис. 59). Этот орган получает сигналы из центральной нервной системы. В ответ на эти сигналы гипоталамус выделяет ряд регуляторных гипоталамических гормонов. Их называют рилизинг-факторы.

Это пептидные гормоны, состоящие из 3 – 15 аминокислотных остатков. Рилизинг-факторы поступают в переднюю долю гипофиза – аденогипофиз, расположенный непосредственно под гипоталамусом. Каждый гипоталамический гормон регулирует секрецию какого-либо одного гормона аденогипофиза.

Одни рилизинг-факторы стимулируют секрецию гормонов, их называют либеринами, другие, наоборот, тормозят, это – статины. В случае стимуляции гипофизом в кровь выделяются так называемые тропные гормоны, стимулирующие деятельность других желез внутренней секреции.

Те в свою очередь начинают выделять собственные специфические гормоны, которые воздействуют на соответствующие клетки-мишени. Последние в соответствии с полученным сигналом вносят коррективы в свою деятельность.

Надо отметить, что циркулирующие в крови гормоны в свою очередь тормозят деятельность гипоталамуса, аденогипофиза и желез, в которых они образовались. Такой способ регуляции носит название регуляции по принципу обратной связи.

Рис. 59. Регуляция секреции гормонов

Интересно знать! Гипоталамические гормоны, по сравнению с другими гормонами, выделяются в наименьших количествах. Например, для получения 1 мг тиролиберина (стимулирующего деятельность щитовидной железы) потребовалось 4 т ткани гипоталамуса.

Механизм действия гормонов

Гормоны отличаются по своему быстродействию. Одни гормоны вызывают быстрый биохимический или физиологический ответ. Например, печень начинает выделять глюкозу в кровь после появления адреналина в кровяном русле уже через несколько секунд.

Ответ же на действие стероидных гормонов своего максимума достигает через несколько часов и даже дней. Столь значительные различия в скорости ответа на введение гормона связаны с различным механизмом их действия. Действие стероидных гормонов направлено на регуляцию транскрипции.

Стероидные гормоны легко проникают через клеточную мембрану в цитоплазму клетки. Там они связываются со специфическим рецептором, образуя гормон-рецепторный комплекс. Последний, попадая в ядро, взаимодействует с ДНК и активирует синтез иРНК, которая далее транспортируется в цитоплазму и  инициирует синтез белка (рис. 60.).

  Синтезированный белок определяет биологический ответ. Аналогичным механизмом действия обладает и гормон щитовидной железы тироксин.

Действие  пептидных, белковых гормонов и адреналина направлено не на активацию синтеза белка, а на регуляцию активности ферментов или других белков. Эти гормоны взаимодействуют с рецепторами, находящимися на поверхности клеточной мембраны.

Образовавшийся гормон-рецепторный комплекс запускает серию химических реакций. В результате происходит фосфорилирование некорых ферментов и белков, вследствие которого изменяется их активность. В итоге наблюдается биологический ответ (рис. 61).

Рис. 60. Механизм действия стероидных гормонов

Рис. 61. Механизм действия пептидных гормонов

Гормоны – производные аминокислот

Как отмечалось выше, к гормонам, являющимся производными аминокислот, относятся гормоны мозгового слоя надпочечников  (адреналин и норадреналин) и гормоны щитовидной железы (тироксин и трииодтиронин) (рис. 62). Все эти гормоны являются производными тирозина.

Рис. 62. Гормоны – производные аминокислот 

Органами–мишенями адреналина являются печень, скелетные мышцы, сердце и сердечно-сосудистая система. Близок по структуре к адреналину и другой гормон мозгового слоя надпочечников – норадреналин.

Адреналин ускоряет ритм сердца, повышает кровяное давление, стимулирует расщепление гликогена печени и увеличивает содержание глюкозы в крови, обеспечивая, таким образом, мышцы топливом. Действие адреналина направлено  на то, чтобы подготовить организм к экстремальным условиям.

В состоянии тревоги концентрация адреналина в крови может увеличиться почти в 1000 раз.

Щитовидная железа, как отмечали выше, секретирует два гормона – тироксин и трииодтиронин, их соответственно обозначают Т4 и Т3. Главным результатом действия этих гормонов является увеличение скорости основного обмена.

При повышенной секреции Т4 и Т3 развивается так называемая Базедова  болезнь. В таком состоянии скорость обмена веществ увеличена, пища сгорает быстро. Больные выделяют больше тепла, им свойственна повышенная возбудимость, у них наблюдаются тахикардия, потеря массы тела.

 Дефицит гормонов щитовидной железы у детей приводит к задержке роста и умственного развития – кретинизму. Недостаточность иода в пище, а иод входит в состав этих гормонов (рис. 62), вызывает увеличение щитовидной железы, развитие эндемического зоба. Добавление иода в пищу приводит к уменьшению зоба.

С этой целью в Беларуси в состав пищевой соли вводят иодид калия.

Интересно знать! Если поместить головастиков в воду, не содержащую иод, то их метаморфоз задерживается, они достигают гигантских размеров. Добавление иода в воду приводит к  метаморфозу, начинается редукция хвоста, появляются конечности, они превращаются в нормальную взрослую особь.

Пептидные и белковые гормоны

Это наиболее разнообразная группа гормонов. К ним относятся рилизинг-факторы гипоталамуса, тропные гормоны аденогипофиза, гормоны эндокринной ткани поджелудочной железы инсулин и глюкагон, гормон роста и многие другие.

Главной функцией инсулина является поддержание определенного уровня глюкозы в крови. Инсулин способствует поступлению глюкозы в клетки печени и мышц, где она в основном превращается в гликоген.

При недостатке выработки инсулина или полном его отсутствии развивается заболевание сахарный диабет. При этом заболевании ткани больного не могут поглощать глюкозу в достаточных количествах, несмотря на ее повышенное содержание в крови.

У больных происходит выведение глюкозы с мочой. Это явление получило название «голод среди изобилия».

Глюкагон оказывает противоположное инсулину действие, он повышает содержание глюкозы в крови, способствует распаду гликогена в печени с образованием глюкозы, поступающей затем в кровь. В этом его действие сходно с действием адреналина.

Секретируемый аденогипофизом гормон роста, или соматотропин, ответствен за рост скелета и увеличение массы тела человека и животных. Недостаточность этого гормона приводит к карликовости, избыточная же его секреция выражается в гигантизме, или акромегалии, при которой происходит усиленный рост кистей рук, ступней ног, лицевых костей.

Стероидные гормоны

Как отмечено выше, к стероидным гормонам принадлежат гормоны коры надпочечников и половые гормоны (рис. 3).

В коре надпочечников синтезируются свыше 30 гормонов, их называют также кортикоидами. Кортикоиды делят на три группы.

Первая группа – это глюкокортикоиды, они регулируют углеводный обмен, оказывают противовоспалительное и антиаллергическое действие.

Вторую группу составляют минералокортикоиды,   они поддерживают, главным образом, водно-солевой баланс в организме. К третьей группе относятся кортикоиды, занимающие промежуточное положение между глюкокортикоидами и минералокортикоидами.

Среди половых гормонов различают андрогены (мужские половые гормоны) и эстрогены (женские половые гормоны). Андрогены стимулируют рост и созревание, поддерживают функционирование репродуктивной системы и формирование вторичных половых признаков. Эстрогены регулируют активность женской репродуктивной системы.

Источник: https://ebooks.grsu.by/osnovi_biohimii/17-gormony.htm

1. Механизм действия стероидных гормонов

Механизм действия белковых и стероидных гормонов

Стероидныегормоны легко проникают внутрь клеткичерез поверхностную плазмати­ческуюмембрану в силу своей липофильности ивзаимодействуют в цитозоле соспецифи­ческими рецепторами. В цитозолеобразуется комплекс «гормон — рецептор»,который

127

движетсяв ядро. В ядре комплекс распадается игормон взаимодействует с ядернымхрома­тином. В результате этогопроисходит взаимодействие с ДНК, а затем— индукция матрич­ной РНК. В рядеслучаев стероиды, например, стимулируютв одной клетке образование 100—150 тыс.молекул мРНК, в которых закодированаструктура лишь 1—3 белков.

Итак, первыйэтап действия стероидных гормонов —активация процесса транскрипции.Одно­временно происходит активацияРНК-полимеразы, которая осуществляетсинтез рибосо-мальной РНК (рРНК). За счетэтого образуется дополнительноеколичество рибосом, кото­рые связываютсяс мембранами эндоплазматическогоретикулюма и образуют полисомы.

Вследствиевсего комплекса событий (транскрипциии трансляции) спустя 2—3 часа послевоздействия стероида наблюдаетсяусиленный синтез индуцированных белков.В одной клет­ке стероид влияет насинтез не более 5—7 белков. Известнотакже, что в одной и той же клетке стероидможет вызвать индукцию синтеза одногобелка и репрессию синтеза другого белка.

Это объясняется тем, что рецепторыданного стероида неоднородны.

2. Механизм действия тиреоидных гормонов

Рецепторынаходятся в цитоплазме и в ядре. Тиреоидныегормоны (а точнее — трийод-тиронин, таккак тироксин должен отдать один атомйода и превратиться в трийодтиронин,прежде чем оказать свой эффект) связываютсяс ядерным хроматином и индуцируют синтез10—12 белков — это происходит за счетактивации механизма транскрипции.

Тиреоидные гормоны активируют синтезмногих белков-ферментов, регуляторныхбелков-рецепторов. Тиреоидные гормоныиндуцируют синтез ферментов, участвующихв метаболизме, и акти­вируют процессыэнергообразования.

Одновременнотиреоидные гормоны повышают транс­портаминокислот и глюкозы через мембраныклеток, усиливают доставку аминокислотв рибосомы для нужд синтеза белка.

3. Механизм действия белковых гормонов, катехоламниов, серотонина, гистамина

Этигормоны взаимодействуют с рецепторами,расположенными на поверхности клет­ки,а конечный эффект действия этих гормоновможет быть — сокращение, усилениефер­ментных процессов, например,гликогенолиза, повышение синтеза белка,повышение сек­реции и т. д.

Во всехэтих случаях лежит процесс фосфорилированиябелков-регуляторов, перенос фосфатныхгрупп от АТФ к гидроксильным группамсерина, треонина, тирозина, белка. Этотпроцесс внутри клетки осуществляетсяс участием ферментов-протеинкиназ.Протеинкиназы — это АТФ-фосфотрансферазы.Их много разновидностей, для каждогобелка — своя протеинкиназа.

Например,для фосфорилазы, участвующей в расщеплениигликоге­на, протеинкиназа носитназвание «киназа фосфорилазы».

В клеткеПротеинкиназы находятся в неактивномсостоянии. Активация протеинкиназосуществляется за счет гормонов,действующих на поверхностно расположенныерецепто­ры.

При этом сигнал от рецептора(после взаимодействия гормона с этимрецептором) к протеинкиназе передаетсяс участием специфического посредника,или вторичного мес-сенджера.

В настоящеевремя выяснено, что таким мессенджероммогут быть: а) цАМФ, б) ионы Са, в)диацилглицерин, г) какие-то другиефакторы (вторичные посредники неизве­стнойприроды). Таким образом, Протеинкиназымогут быть цАМФ-зависимые, Са-зависи-мые,диацилглицерин-зависимые.

Известно, чтов роли вторичного посредника цАМФвыступает при действии таких гор­моновкак АКТГ, ТТГ, ФСГ, ЛГ, хорионическийгонадотропин, МСГ, АДГ, катехоламины(бета-адренорецепторный эффект), глюкагон,паратирин (паратгормон), кальцитонин,сек­ретин, гонадотропин,тиролиберин,липотропин.

Группагормонов, для которых мессенджеромявляется кальций: окситоцин, вазопрессин,гастрин, холецистокинин, ангиотензин,катехоломины (альфа-эффект).

Длянекоторых гормонов пока не идентифицированыпосредники: например, СТГ, пролактин,хорионический соматомамматропин(плацентарный лактоген), соматостатин,ин­сулин, инсулиноподобные факторыроста и т. п.

Рассмотримработу цАМФ как мессенджера:цАМФ(циклический аденозинмонофосфат)образуется в клетке под влиянием ферментааденилатциклазы из молекул АТФ,

128

АТФ цАМФ. Уровень цАМФ в клетке зависитот активности аденилатциклазы и отак­тивности фермента, разрушающегоцАМФ (фосфодиэстеразы). Гормоны,действующие за счет цАМФ, как правило,вызывают изменение активностиаденилатциклазы. Этот фер­мент имеетрегуляторную и каталитическую субъединицы.Регуляторная субъединица тем или инымобразом связана с гормональным рецептором,например, за счет G-белка.

При воздействиигормона происходит активация регуляторнойсубъединицы (в «покое» эта субъ­единицасвязана сгуанизиндифосфатом,а под влиянием гормона она связываетсясгуанизинтрифосфатоми потому активируется). В результатеповышается активность каталити­ческойсубъединицы, которая расположена навнутренней стороне плазматическоймемб­раны, и поэтому повышаетсясодержание цАМФ.

Это, в свою очередь,вызывает активацию протеинкиназы(точнее, цАМФ-зависимой протеинкиназы),что в дальнейшем вызывает фосфорилирование,которое приводит к конечномуфизиологическому эффекту, например,под влиянием АКТГ клетки надпочечниковпродуцируют в больших количествахглюкорортикоиды, а под влиянием адреналинав ГМК, содержащих бета-адренорецепторы,происходитактивациякальциевого насоса и расслабление ГМК.

Итак:гормон + рецептор активация аденилатциклазы активация протеинкиназы фосфорилированиебелка (например, АТФ-азы).

Мессенджер— ионы кальция.Под влиянием гормонов (например,окситоцина, АДГ, га-стрина) происходитизменение содержания в клетке ионовкальция. Это может происходит за счетповышения проницаемости мембраны клеткидля ионов кальция или за счет освобождениясвободных ионов кальция из внутриклеточныхдепо.

В дальнейшем кальций может вызватьряд процессов, например, повышениепроницаемости мембраны для ионовкальция, натрия, может взаимодействоватьс микротубулярно-ворсинчатой системойклетки, наконец, может вызвать активациюпротеинкиназ, зависимых от ионов кальция.

Процесс активации протеинкиназ связанпрежде всего со взаимодействием ионовкальция с регуляторным белком клетки— кальмодулином. Это высокочувствительныйпо отношению к кальциюбелок(наподобие тропонина С в мышцах),содержащий 148 аминокислот, имеющий 4места связывания кальция.

Все ядросодержащиеклетки имеют в своем составе этотуниверсальный кальций-связывающийбелок. В условиях «покоя» кальмодулиннаходится в неактивном состоянии ипотому не способен оказывать своерегулирующее воздействие на ферменты,в том числе на протеинкиназы.

В присутствиикальция происходит активация кальмодулина,в результате чего активируютсяпротеинкиназы, а в дальнейшем происходитфосфорилирование белков. Например, привзаимодействии адреналина садренорецепторами (бета-АР) в клеткахпечени происходит активация гликогенолиза(расщепления гликогена до глюкозы).

Этотпроцесс начинается под влияниемфосфорилазы А, которая в клетке находитсяв неактивном состоянии. Цикл событийздесь таков: адреналин + бета-АР повышение внутриклеточной концентрациикальция -> активация кальмодулина ->активация киназы фосфорилазы (активацияпротеинкиназы) -> активация фосфорилазыВ, пре­вращение ее в активную форму —фосфорилазу А -> начало гликогенолиза.

Вслучае, когда имеет место другой процесс,последовательность событий такова:гормон +рецептор -> повышение уровня кальцияв клетке -> активация кальмодулина ->активация протеинкиназы -> фосфорилированиебелка-регулятора -> физиологическийакт.

Мессенджер—диацилглицерин.В мембранах клетки имеютсяфосфолипиды,в частности фосфатидилинозитол —4,5-бифосфат.

При взаимодействии гормонас рецептором этот фосфолипид разрываетсяна два осколка:диацилглицерин и инозитолтрифосфат.Оба этих рпсолка являются мессенджерами.

В частности, диацилглицерин в дальнейшемактивирует протеинкиназу, что приводитк фосфорилированию белков клетки исоответствующему аналогическомуэффекту.

Другиемессенджеры.В последнее время ряд исследователейполагает, что в роли мессенджеров могутвыступать простагландины и их производные.

Предполагается, что каскад реакцийтаков: рецептор + гормон -> активацияфосфолипазы А2-> разрушение фосфолипидов мембраныс образованием арахидоновой кислоты-> образование простагландинов типаПГЕ, ПГФ, тромбоксанов, простациклинов,лейкотриенов -> физиологический эффект.

129

РЕГУЛЯЦИЯ СЕКРЕЦИИГОРМОНОВ

Существуют различныеспособы эндогенной регуляции секрециигормонов,

1.Гормональная регуляция.

В гипоталамусе вырабатываются 6 либеринови 3 статина (кортиколиберин, тиролиберин,гонадолиберин, меланолиберин,пролактолиберин, сома-толиберин,соматостатин, меланостатин, пролактостатин),которые через портальную сис­темугипофиза из гипоталамуса попадают ваденогипофиз и усиливают (либерины) илитор­мозят (статины) продукциюсоответствующих гормонов. Гормоныаденогипофиза — АКТГ, ЛГ, СТГ, ТТГ — всвою очередь вызывают изменение продукциигормонов. Например, ТТГ повышает продукциютиреоидных гормонов. В эпифизевырабатывается мелатонин, кото­рыймодулирует функцию надпочечников,щитовидной железы, половых желез.

2.Регуляция продукции гормона по типуобратной отрицательной связи.

Продукция тире­оидных гормоновщитовидной железы регулируетсятиролиберином гипоталамуса, воздей­ствующегона аденогипофиз, продуцирующий ТТГ,который повыш ает продукцию тиреоид­ныхгормонов.

Выйдя в кровь, Т3и Т4воздействуют на гипоталамус и аденогипофизи тор­мозят (если уровень тиреоидныхгормонов высокий) продукцию тиролиберинаи ТТГ.

Существуети вариант положительной обратной связи:например, повышение продук­цииэстрогенов вызывает рост продукции ЛГв гипофизе. В целом принцип обратнойсвязи получил название принцип«плюс-минус-взаимодействие» (по М. М.Завадскому).

3.Регуляция с участием структур ЦНС.Симпатическая и парасимпатическаянервные системы вызывают изменение впродукции гормонов. Например, приактивации симпатиче­ской нервнойсистемы повышается продукция адреналинав мозговом слое надпочечников.

Структурыгипоталамуса (и все, что влияет на них)вызывают изменение в продукции гор­монов.Например, активность супрахиазматическогоядра гипоталамуса вместе с активнос­тьюэпифиза обеспечивают существованиебиологических часов, в том числе — длягормо­нальной секреции.

Например,известно, что продукция АКТГ максимальнав период с 6 до 8 час. и минимальна ввечерние часы — с 19 до 2—3 час.

Эмоциональные,психические воздействия через структурылимбической системы, через гипоталамическиеобразования способны существенно влиятьна деятельность клеток, продуцирующихгормоны.

130

Источник: https://studfile.net/preview/2485437/page:2/

Моя щитовидка
Добавить комментарий